Использование Ботокса в медицинской практике

К настоящему времени накоплен почти 30-летний опыт клинического применения препарата ботокса.

Ботокс — ботулинический токсин типа А. Благодаря способности вызывать обратимую частичную блокаду нервномышечного синапса ботокс успешно применяется при многочисленных заболеваниях, проявляющихся патологической мышечной активностью.

КАКИМ ОБРАЗОМ БОТОКС ИСПОЛЬЗУЕТСЯ В МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ?

В настоящее время ботокс признан средством выбора для лечения фокальных дистоний, при которых он не только вызывает выраженный симптоматический эффект, но и оказывает патогенетическое влияние путем воздействия на экстрапирамидную систему через уменьшение проприоцептивной афферентации.

Применение ботокса в медицине и косметологии.
В последние годы получены обнадеживающие результаты при лечении спастичности, связанной с детским церебральным параличом, инсультом, черепно-мозговой и спинальной травмами, рассеянным склерозом и т. д.
Перспективно применение ботокса для лечения миофасциальных болевых синдромов, резистентных случаев хронической головной боли напряжения.
Также возможно использование ботокса в терапии заболеваний, связанных со спазмами сфинктеров и для устранения гиперсекреции потовых и слюнных желез.
Кроме того, ботокс широко применяется в косметологии для коррекции гиперфункциональных морщин.
Новый метод лечения позволяет кардинально повысить качество жизни пациентов, в недалеком прошлом считавшихся бесперспективными в плане лечения.

Самый сильный биологический токсин — ботулотоксин — стал мощным инструментом в терапии множества неврологических, офтальмологических и других расстройств, проявляющихся патологической мышечной активностью. Терапевтическая активность ботулотоксина обусловлена его способностью вызывать обратимую денервацию и локальное расслабление при введении в мышцу.

Ботулотоксин типа А вызывает необратимую блокаду транспортного синаптосомального белка SNAP-25, необходимого для выделения ацетилхолина в синаптическую щель. Процесс внедрения токсина в пресинаптическое окончание и блокады пресинаптической мембраны занимает от 1-х до 3-х суток, поэтому клинический эффект начинает проявляться не сразу, а через несколько дней после инъекции. При этом синтез ацетилхолина и его депонирование в пресинаптическом окончании, а также выделение трофических факторов не нарушаются. Этим объясняется отсутствие развития атрофии мышц (в т.ч. на микроскопическом уровне) даже после многократных повторных инъекций. Возникшая функциональная денервация мышц способствует активации синтеза нейротрофических факторов и развитию дополнительных отростков аксона, которые впоследствии формируют новые нервно-мышечные синапсы. Процесс реиннервации занимает несколько месяцев, чем и объясняется срок непосредственного действия ботулотоксина.

Средняя продолжительность эффективного устранения симптомов дистонии (3-6 месяцев) после инъекции ботулотоксина типа А в мышцы нередко превосходит время, требующееся для восстановления новых синапсов и устранения индуцированного токсином паралича. При гемифациальном спазме, спастичности, миофасциальных синдромах и многих других состояниях отмечается еще большая длительность эффективного действия. Многие клиницисты отмечают уменьшение выраженности дистонии не только в инъецированных, но и в других группах мышц. Например, у больных с лицевым параспазмом при инъекции ботулотоксина только в круговые мышцы глаз нередко исчезает гиперкинез и в периоральных мышцах. Вероятно, в основе этого факта лежит способность ботулотоксина к системному воздействию на нервно-мышечный аппарат. Предполагается, что ботулотоксин действует не только на двигательные мышечные волокна, но и на интрафузальные волокна мышечных веретен, расслабление которых ведет к уменьшению тонуса мышц. Помимо этого ботулотоксин уменьшает болевую и проприоцептивную афферентную импульсацию из расслабившихся после инъекции мышц, таким образом разрывая «порочный круг», поддерживающий дистонический гиперкинез и спастичность.

Расслабление мышц при лечении ботулотоксином может обеспечивать не только преходящий, но и долговременный лечебный эффект. Например, нормализация тонуса в мышцах ног при диплегии в раннем детском возрасте позволяет не только избежать формирования стойких контрактур и укорочения конечностей, но и своевременно сформировать оптимальный паттерн ходьбы. При содружественном косоглазии временное расслабление одной из глазодвигательных мышц, для придания осям глазных яблок параллельного направления, может оказаться достаточным для формирования нормального механизма бинокулярного зрения, который будет поддерживать необходимую соосность глаз и после прекращения действия ботулотоксина.

В настоящее время ботулотоксин типа А, полученный путем многократной тонкой очистки и последующей лиофилизации бактериальной культуры, поставляется на рынок в виде двух коммерческих препаратов: ботокс (фирма-производитель Allergan, США) и диспорт (фирма-производитель Beafour Ipsen International, Франция). В России накоплен 5-летний положительный опыт применения ботокса, в то время как диспорт находится на стадии внедрения. Необходимо подчеркнуть различия в принятых системах дозирования этих препаратов. В настоящее время используются единицы биологической активности. 1 международная единица (IU), единица действия (ЕД) или т.н. «мышиная» единица (m.u.), — это количество токсина, которое вызывает гибель 50 % группы лабораторных мышей при интраперитонеальном введении (LD50). В принятых международных единицах, ботокс в 3-5 раз более активен, чем диспорт. Таким образом, при расчете доз для введения диспорта, рекомендуемые дозы ботокса должны быть умножены в 3-5 раз. В данном обзоре приводятся дозы, рассчитанные для ботокса.

Летальная доза ботокса для человека достоверно не известна. Теоретически рассчитанная доза ботулотоксина, способная вызвать смерть в половине случаев (LD50), составляет 3000 единиц при парентеральном введении для человека массой 70 кг (т.е. около 40 ед/кг). При введении per os токсичная доза как минимум в 10.000 раз больше. Разрешенная максимальная доза на 1 процедуру — 400 ЕД. В каждую точку разрешается вводить не более 50 ЕД ботокса.

Ботокс выпускается в лиофилизированном виде в специально упакованных флаконах, которые требуют особых условий хранения и транспортировки. Для длительного хранения ботокса требуется замораживание при температуре ниже -5°C. При соблюдении данных условий срок хранения препарата составляет 4 года. Теоретически, при комнатной температуре в лиофилизированном состоянии ботокс может сохранять активность в течение нескольких дней, однако это не подтверждено фирмами-изготовителями. Непосредственно перед применением во флакон с ботоксом добавляется стерильный изотонический раствор хлорида натрия в количестве от 1-го до 4-х миллилитров, в зависимости от необходимого разведения. Использовании в качестве растворителя стерильной дистиллированной воды нарушает активность ботокса и вызывает интенсивную боль в точках инъекций. Приготовленный раствор ботокса может храниться в обычном холодильнике 4-6 часов. Повторное замораживание разведенного токсина не допускается. Для введения раствора в поверхностные мышцы наиболее удобно использовать стандартные инсулиновые шприцы с полудюймовыми (12,7 мм) иглами. Для введения в глубокие мышцы необходимы более длинные полуторадюймовые (38 мм) иглы, а в некоторых случаях необходим электромиографические контроль для обеспечения точности попадания в напряженные мышцы.

Инъекции ботокса могут проводиться амбулаторно, в условиях процедурного кабинета, врачом, имеющим специальную подготовку. Дозировка и точки для инъекций определяются индивидуально для каждого пациента в соответствии характером, выраженностью и локализацией мышечной гиперактивности. Расчет дозы и точек введения ботокса основан на длительном опыте применения этого препарата в многочисленных медицинских центрах. Рекомендуемые в литературе схемы введения должны быть индивидуализированы с учетом ряда факторов. В целом, доза прямо пропорционально массе и объему мышцы, в которой требуется снизить двигательную активность. Большие дозы требуются для гипертрофированных или чрезвычайно активных мышц, либо когда требуется максимально длительное действие препарата. Известно, что введение ботокса в мышцы, подвергшиеся ранее частичной хирургической денервации, является менее эффективным. Степень расслабления мышцы определяется, главным образом, дозой введенного ботулотоксина, но в определенной степени зависит от степени разведения препарата, количества точек введения и их близости к двигательным точкам (зоне максимальной плотности нервно-мышечных синапсов). Вышеуказанные параметры могут быть особенно значимыми в случае введения в мышцу маленьких доз ботокса (менее 5 ЕД). В некоторых сравнительных клинических исследованиях отмечены лучшие результаты лечения и меньшее распространение токсина на прилежащие мышцы при множественных точках инъекций и большей концентрации вводимого раствора ботокса.

ЭМГ редко применяется для предварительного планирования методики введения ботокса. Чаще приходится использовать ЭМГ во время проведения инъекции для контроля точности введения иглы в глубокие или мелкие мышцы. Например, ЭМГ-контроль бывает необходим при инъекциях в мышцы гортани по поводу спастической дисфонии, в глазодвигательные мышцы по поводу страбизма, в мышцы предплечья по поводу писчего спазма или тремора, а также при неудовлетворительном эффекте от предыдущих инъекций, выполненных традиционным способом. Контроль осуществляется портативным или обычным электромиографом с подключенной специальной одноразовой инъекционной иглой с изолирующим тефлоновым покрытием.

Известно, что ботулотоксин более активно распространяется по мышце-мишени и на соседние группы мышц при физической нагрузке, направленной на инъецированную мышцу. Кроме того, физическая активность способствует мобилизации транспортного белка SNAP-25 и более полному его расщеплению ботулотоксином. Поэтому в тех случаях, когда целесообразно расширить область воздействия, пациенту рекомендуют выполнять упражнения для активации мышцы, в которую вводился ботокс. Если же требуется строгая локальность действия токсина, инъецированная мышца должна быть, по возможности, защищена от нагрузок в течение нескольких часов после инъекции. Развитие эффекта от проведенной инъекции развивается постепенно, быстрее в мелких мышцах и медленнее — в крупных, хотя известны случаи «моментального» развития эффекта. Наблюдается значительная вариабельность длительности эффекта ботокса, от нескольких недель до 6 месяцев и более, в зависимости от введенной дозы и от индивидуальной чувствительности. Пациенты обычно отчетливо ощущают начало и окончание действия препарата, и способны самостоятельно определить время для проведения повторных инъекций. Повторные инъекции рекомендуется проводить не ранее, чем через 3 месяца после предыдущей инъекции, чтобы снизить вероятность образования антител к ботулотоксину. Резистентность к лечению ботоксом вследствие образования антител отмечается в 3-10 % случаев и, в основном, среди тех больных, у которых интервал между повторными инъекциями был менее 2-х месяцев, а суммарная курсовая доза превышала 300 ЕД . В настоящее время разрабатываются лекарственные формы ботулотоксинов типа B и F для использования у пациентов с иммунорезистентность к токсину типа А.

Хотя имеется почти 20-летний опыт использования ботокса, данные о возможных отдаленных последствиях многократного повторного применения препарата отсутствуют. Тем не менее достоверно известно, что после 15-и летнего лечения блефароспазма в круговой мышце глаза не обнаруживаются изменения мышечных волокон, но имеется нарушение характера иннервации (в результате формирования новых моторных пластинок, одно мышечное волокно может иннервироваться несколькими аксонами) [20]. На клиническую картину и эффективность последующего лечения эти изменения не влияют.

Непосредственные (немедленные) побочные эффекты ботокса могут быть обусловлены чрезмерной слабостью мышц-мишеней, непредсказуемым распространением токсина на смежные мышцы или локальной вегетативной дисфункцией. В клинической практике чаще всего приходится сталкиваться с умеренной дисфагией, возникающей после введения ботокса в субментальные и кивательные мышцы, особенно с двух сторон, а также птоз, развивающийся вследствие диффузии токсина из круговой мышцы глаза в мышцу поднимающую веко. В большинстве случаев побочные эффекты незначительны и кратковременны, и не служат поводом для отказа от повторных сеансов лечения. При случайном введении чрезмерно высоких доз ботокса может быть использована антитоксическая противоботулиническая сыворотка. Она способна оказать эффект только в первые часы после введения токсина, пока он еще не проник в цитоплазму пресинаптических окончаний. Системные побочные эффекты редко возникают при использовании ботокса в рекомендованных дозах. Эти побочные эффекты могут проявляться чувством общей усталости, гриппоподобным состоянием. Абсолютным противопоказанием к использованию ботокса является лишь установленная гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного препарата.

Информация о влиянии терапевтических доз ботокса на беременность ограничена. В литературе описано 3 случая сознательного назначения ботокса беременным женщинам и 6 случаев непреднамеренного использования препарата на ранних сроках беременности, о которой женщины не предполагали. У всех женщин беременность завершилась благополучно, за исключением одного случая преждевременных родов, предположительно не связанных с лечением ботоксом. Не известно, является ли безопасным применение ботокса для лечения кормящих женщин. В случае особой необходимости это лечение может проведено с условием, чтобы пациентка прекратила кормление как минимум на 2 дня, в течение которых токсин практически полностью надежно фиксируется в мышечной ткани.

Показания к применению ботокса чрезвычайно широкие, он может быть эффективным для временного устранения любых проявлений мышечной гиперактивности: дистонии, спастичности, тремора и других гиперкинезов. Расслабление мышц, достигнутое при инъекциях ботокса, не только нормализует функцию определенной мышечной группы, но и устраняет болевой синдром, нередко сопутствующий спазму. Весьма существенна нормализация эмоционального состояния и социального статуса больных, у которых низкая эффективность многолетней традиционной терапии приводила к развитию выраженных тревожно-депрессивных изменений, а чувство стеснения своих, нередко ярко выраженных гиперкинезов способствовало развитию замкнутости и снижению социальной активности. Таким образом, ботокс не просто является современным эффективным, простым и безопасным лечебным средством, но и оказывает принципиальное влияние на качество жизни большинства пациентов.

Наиболее широко ботокс используется для лечения фокальных мышечных дистоний: блефароспазма, цервикальной дистонии, спастической дисфонии, писчего спазма. Это обусловлено, с одной стороны, возможностью добиться достаточного расслабления определенной группы мышц инъекциями небольшой дозы препарата, с другой стороны, низкой эффективностью традиционной медикаментозной терапии и сложностью хирургического лечения данной группы заболеваний. Прежде чем рассматривать возможность применения ботокса у больного дистонией, необходимо исключить вторичное происхождение дистонического синдрома (дистония как осложнение приема препаратов нейролептического действия, болезнь Вильсона-Коновалова и др.). Эти и другие вторичные дистонии могут требовать дополнительных специфичных видов терапии.

Многочисленные открытые клинические испытания, а также двойное слепое плацебо-контролируемое испытание ботокса у больных блефароспазмом подтвердили безопасность и эффективность такого лечения. Умеренная или выраженная положительная динамика была отмечена у 94% больных. Средний латентный период наступления положительного эффекта составил 4,2 дня, средняя продолжительность максимально выраженного положительного эффекта — 2,4 недели, а общие положительные сдвиги поддерживались значительно дольше (в среднем 15,7 недели). Побочные эффекты в виде птоза, нечеткости зрения, диплопии, слезотечения или локальной гематомы, встречаются нередко, но только у 2% больных данные побочные эффекты приводят к нарушению функций. Побочные эффекты претерпевают самопроизвольное обратное развитие менее чем через 2 недели с момента инъекции. Последние данные, основанные на анализе результатов лечения ботоксом 1000 больных разными формами фокальной дистонии, показали, что определенная степень положительного эффекта сохраняется и после истечения срока действия первой инъекции ботокса, то есть полного возврата к исходному состоянию не происходит, а частота возникновения побочных эффектов при повторных инъекциях ботокса явно уменьшается. Это связано во-первых с тем, что при повторных курсах лечения в мышцах еще частично сохраняется эффект от предыдущей инъекции, а во-вторых с совершенствованием техники произведения инъекций. Например, инъекции в претарзальную, а не в пресептальную порцию круговой мышцы глаза значительно снижает частоту развития птоза. Помимо применения при идиопатическом блефароспазме, сообщается об успешном применении ботокса у больных со следующими состояниями:

1) блефароспазмом, индуцированным применением лекарственных препаратов (например, препаратами леводопы при болезни Паркинсона или нейролептиками при поздней дистонии);

2) дистоническими тиками век и другими лицевыми дистоническими тиками при синдроме Туретта;

3) блефароспазмом, являющимся проявлением «апраксии открывания глаз».

С терапевтической точки зрения оро-мандибулярная дистония (ОМД) — форма фокальной дистонии, требующая особого внимания. ОМД редко поддается лекарственной терапии, для нее не существует хирургических методов лечения. У больных с дистоническим закрыванием рта в жевательные мышцы можно вводить от 25 до 75 ЕД ботокса, в то время как больным с дистоническим открыванием рта обычно делают инъекции в комплекс подбородочных мышц обычно (средняя доза от 10 до 25 ЕД). Значительное уменьшение оромандибулярных спазмов и улучшение жевания и речи могут быть достигнуты более чем у 70% больных. Положительный эффект наступает в среднем в пределах 5 дней после инъекции и сохраняется в течение 12 недель. Больные с дистоническим закрыванием рта лучше поддаются такому лечению, чем больные с дистоническим открывания рта. Самым частым осложнением инъекций ботокса при ОМД является преходящее нарушение глотания (менее чем у трети больных). Инъекции ботокса являются наиболее эффективным методом уменьшения ОМД, а раннее начало такого лечения позволяет предотвратить частые стоматологические и другие осложнения ОМД (например, синдром височно-нижнечелюстного сустава и др.)

В нескольких исследованиях установлена эффективность и безопасность применения ботокса в лечении ларингеальной дистонии (ЛД) (спастической дисфонии). Такой подход к лечению этой формы дистонии в настоящее время считается методом выбора. Токсин вводится в щитовидно-черпаловидную мышцу (m.tyroarytenoideus) с помощью специальной иглы и под контролем ЭМГ. При соблюдении техники введения большинство исследователей сообщают о положительной динамике в 75-95% случаев. Случаи низкой эффективности обычно связаны с «утечкой» препарата, т.е. с непопаданием его мышцу-мишень. Побочные эффекты включают преходящую гипофонию и в редких случаях дисфагию.

Эффективность и безопасность лечения ботоксом цервикальной дистонии (ЦД) (спастической кривошеи) доказана в нескольких контрольных двойных слепых и открытых испытаниях. В одном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании из 55 больных ЦД положительная динамика после инъекций ботокса отмечалась у 61%. В открытых исследованиях положительная динамика зафиксирована у значительно большей части больных (около 92%), что частично объясняется индивидуализацией необходимых для каждого больного доз препарата и места инъекции. Почти у всех больных после инъекции происходит выраженное уменьшение болей в шее. Средний латентный период наступления положительного эффекта составляет 1 неделю, средняя продолжительность максимального улучшения — 3,5 месяца (у большинства больных некоторое улучшение сохранялось еще дополнительно 6 недель). Обнаружен менее выраженный положительный эффект при большей длительности дистонии, что, возможно, объясняется возникновением мышечного фиброза и контрактур при длительном течении дистонии. Примерно у трети больных наблюдаются такие побочные эффекты, как затруднение глотания, слабость в шее и тошнота. Дисфагия (наиболее распространенный побочный эффект) возникала в 14% всех случаев введения ботокса, но редко требовала прибегать к изменениям в диете (переход к употреблению мягкой или жидкой пищи). Обычно дисфагия наблюдается при инъекциях сразу в обе грудинно-ключично-сосцевидные мышцы. Большинство побочных эффектов спонтанно регрессируют в пределах 2-х недель.

По результатам ряда открытых испытаний было сделано заключение о том, что введение ботокса в определенные мышцы кисти или предплечья приводит к эффективному уменьшению симптомов у больных профессиональными дистониями точных движений, в том числе писчим спазмом. В одном исследовании из 19 больных дистонией кисти та или иная степень положительного эффекта достигнута у 84% больных. Ботокс вводился под контролем ЭМГ в брюшко наиболее активной мышцы, задействованной в патологических движениях. Другими исследователями аналогичные успешные результаты на 46 больных достигнуты без применения ЭМГ. Токсин вводили в сгибатели или в разгибатели запястья после тщательной пальпации мышц предплечья во время письма. В среднем тяжесть дистонии, оцениваемая по специальной шкале до и после инъекции, снижалась в 2 раза. Транзиторная легкая слабость кисти (главное осложнение при таком лечении) отмечалась у 54% больных. Однако, почти все больные предпочитали легкую слабость кисти писчему спазму, нарушающему трудоспособность.

Ботокс эффективен и при лечении других фокальных дистальных дистоний, например дистонии стопы, которая может быть проявлением идиопатической торсионной дистонии или возникает у больных паркинсонизмом как ранний симптом заболевания или (что более распространено) — как осложнение терапии препаратами леводопы. Инъекции ботокса в мышцы стопы не только облегчают боль, но и улучшают ходьбу.

Хирургическое лечение идиопатического гемифациального спазма (ГФС) — микроваскулярная декомпрессия лицевого нерва — является высокоэффективным методом, однако такой подход связан с риском развития пареза лицевого нерва, глухоты, инсульта и даже гибели больного. Альтернативой хирургическому методу лечения являются локальные инъекции ботулотоксина в заинтересованные мышцы. Положительная динамика отмечается почти у всех больных, осложнения минимальны и преходящи, а тактика может быть индивидуализирована за счет введения препарата только в те мышцы, сокращения которых в наибольшей степени нарушают состояние больного. Средняя продолжительность положительного эффекта составляет 5 месяцев и более, что превышает длительность положительного эффекта при применении ботокса при любых дистонических расстройствах. За исключением преходящей слабости лицевых мышц никаких других осложнений не наблюдалось.

Примерно у половины больных дистонией имеется тремор. Было замечено, что у некоторых больных, получавших ботокс по поводу фокальной дистонии, происходило уменьшение тремора. В поисковом исследовании, проведенном на 51 больном с тремором головы и шеи, нарушающим трудоспособность и тремором кисти (10 больных), выраженное или умеренное функциональное улучшение и уменьшение амплитуды тремора достигнуто у 67% больных. При треморе головы и шеи ботокс вводили в мышцы шеи в дозе около 240 ЕД, при треморе кисти — в мышцы сгибатели и разгибатели предплечья в дозе около 50 ЕД. Средняя продолжительность достигнутого положительного эффекта составила 10,5 недели. Локальная слабость длительностью до 3 недель наблюдалась после инъекции у 60% больных с тремором кисти и у 10% больных с тремором головы и шеи. Однако почти все больные предпочитали легкую слабость тремору, нарушающему трудоспособность.

К настоящему времени проведено более 20 клинических испытаний эффективности ботокса в лечении спастичности у больных детским церебральным параличом, рассеянным склерозом, больных, перенесших черепно-мозговую травму, травму спинного мозга, инсульт. Эффективность ботокса как метода устранения локальной спастичности была доказана во всех упомянутых выше клинических испытаниях (в том числе — в двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях). Были показаны следующие положительные сдвиги у больных со спастичностью, достигнутые с помощью локальных инъекций ботокса: снижение мышечного тонуса, уменьшение боли, увеличение объема движений в пораженной конечности, расширение возможностей самообслуживания и облегчение ухода за больными, нормализация паттернов походки, уменьшение выраженности патологических поз и некоторые другие положительные сдвиги. Каких-либо серьезных побочных эффектов ботокса ни в одном из данных контрольных исследований не отмечено. Обязательным условием эффективного лечения спастичности с помощью ботокса является применение инъекций как компонента целого комплекса нейрореабилитационных мероприятий, цели которых должны быть четко определены перед началом лечения (например, симптоматическое лечение, расширение функциональных возможностей и т.д.).

У детей с детским церебральным параличом (ДЦП) ботокс использовался в следующих ситуациях:

1) для предоперационной оценки результатов предстоящего ребенку хирургического вмешательства (удлинение сухожилий) в случаях, когда были трудности прогнозирования результатов хирургического вмешательства;

2) для расширения функциональных возможностей детей, у которых достижение более нормальных двигательных паттернов было возможно в случае устранения повышенного мышечного тонуса в определенных мышечных группах;

3) для лечения детей с целью отсрочивания хирургического вмешательства и профилактики дальнейшего прогрессирования двигательных дефектов. Максимальная доза ботокса составляет 6 ЕД/кг. У более младших пациентов препарат применяется в дозе 4 ЕД/кг. При дистонии положительный эффект достигался при применении меньших доз препарата (по сравнению с дозами, необходимыми детям со спастичностью).

Головная боль напряжения (ГБН) — один из наиболее распространенных типов головной боли. У большинства пациентов имеется болезненность и длительное сокращение перикраниальной мускулатуры. Было проведено исследование эффективности ботулотоксина в лечении пациентов с хронической головной болью напряжения, у которых предшествующее лечение (включая прием антидепрессантов) оказалось неэффективным. Ботокс вводился в перикраниальные мышцы, наиболее вовлеченные в избыточное сокращение, в общей дозе от 15 до 35 ЕД. Согласно индивидуальным дневникам пациентов, приступы головной боли полностью прекратились через 2 недели после инъекции у 3 пациентов из 10. У остальных 7 пациентов достоверно снизилась интенсивность и частота приступов головной боли. Через 8 недель после инъекции у 2-х пациентов симптомы по-прежнему отсутствовали, у 6 пациентов боли периодически возникали, но с меньшей интенсивностью. К 12 неделе после инъекции эффект стал убывать. За все время исследования ни у одного пациента побочных эффектов отмечено не было. Инъекции ботокса также успешно апробированы в лечении миофасциальных и вертеброгенных болевых синдромов.

Первичный локальный гипергидроз — достаточно распространенная патология. Данное заболевание нередко ведет к возникновению у пациентов психологических проблем, ухудшению качества жизни и может стать причиной профессиональной и социальной дезадаптации. Поскольку нейротрансмиттером потоотделительных постганглионарных симпатических нервов является ацетилхолин, инъекции ботокса вблизи потовых желез устраняют локальное потоотделение. Доза ботокса распределяется на несколько точек, расположенных на расстоянии 2 см друг от друга (объем раствора препарата, вводимого в каждую точку — 20 мкл, разведение — 100 ЕД/мл) [28]. Перед инъекцией в кисти обычно проводится местная анестезия в зоне иннервации срединного и локтевого нервов. Положительный эффект сохраняется до 8 месяцев, т.е. гораздо дольше, чем при внутримышечных инъекциях. Одним из объяснений этого факта может быть то, что симпатические нервы не способны к регенерации за счет разрастания новых терминалей, как это наблюдается в соматических двигательных нервах.

Не менее широкое распространение ботокс получил в косметологии. Инъекции ботокса для временного устранения гиперфункциональных морщин лица в настоящее время применяются во многих странах. Гиперфункциональные морщины возникают в результате постоянного непроизвольного сокращения мимических мышц, которое довольно часто появляется в молодом возрасте, как следствие эмоционального напряжения и наследственной предрасположенности, причем у мужчин даже чаще, чем у женщин. Для устранения морщин ботокс вводится с помощью специальной тонкой иглы только в те мимические мышцы, которые расположены в области лба, переносицы и наружных углов глаз, спинки носа, верхней губы. Стойкое длительное (около 6 месяцев) расслабление напряженных мимических мышц, с одной стороны, приводит к разглаживанию кожных складок, с другой стороны, дает возможность человеку привыкнуть к контролю за выражением лица. Обычно для достижения устойчивого эффекта желательно сделать 3-4 инъекции с интервалом 4-6-8 месяцев. Таким образом, ботокс может оказать двойное действие: прямое — посредством расслабления мышц и опосредованное — путем разрывания «порочного круга», который формировался у человека годами. При этом в мышцах не происходит атрофии, так как сохраняется их кровоснабжение и постепенно восстанавливается иннервация. После инъекции пациент должен сохранять вертикальное положение тела в течение 4-х часов, в течение суток после инъекции совершать активные мимические движения теми мышцами, в которые вводился препарат, а также не растирать места инъекций. Выполнение этих рекомендаций позволяет препарату равномерно и симметрично распространяться по ходу мышечных волокон и избежать асимметричности действия препарата.

Помимо описанных выше показаний, изучается вопрос о потенциальной возможности применения ботокса в лечении других расстройств, характеризующихся спазмами гладких мышц. К таким расстройствам относятся: детрузорно-сфинктерная диссинергия мочевого пузыря, спазмы глотки, ахалазия кардии, спазмы и трещины сфинктера прямой кишки, ваганизм. Накоплен почти двадцатилетний опыт применения ботокса в офтальмологии для лечения косоглазия (путем введения в глазодвигательные мышцы) и создания защитного птоза.

Главным фактором, ограничивающим широкое применение ботокса, является его высокая стоимость. Однако анализ соотношения стоимости и эффективности лечения ботоксом показал, что экономический ущерб при нелеченной дистонии или стоимость традиционной лекарственной терапии и хирургического лечения значительно превышают финансовые затраты на лечение. Тем не менее предстоит приложить еще много усилий, чтобы больные смогли получить финансовую поддержку государства и страховых компаний. В будущем сферы применения ботокса, вероятно, будут продолжать расширяться.

Список литературы:

1.
Дамулин И.В// Неврологический журнал. — 2000. — Т.5, №3. — С. (в печати).
2.
Орлова О.Р., Артемьев Д.В. Лечение токсином ботулизма фокальных дистоний и лицевых гиперкинезов. // Неврологический журнал. — 1998. — Т.3, №3. — С.28-33.
3.
Орлова О. Р. Применение токсина ботулизма в неврологии и клинической косметологии. // Les nouvelles esthetiques (Русское издание). — 1998. — №4.- С.42.
4.
Albanese A., Bentivoglio A.R., Cassetta E. et al. The use of botulinium toxin on smooth muscles. // Eur. J. Neurol. — 1995. — Vol.2. — P.29-33.
5.
Autti-Ramo I., Larsen T.A., Peltonen J. et al. The use of botulinum toxin treatment in children with movement disorders. // Eur.J.Neurol. — 1997. — Vol.4 (suppl. 2). — P.23-26.
6.
Borodic G.E., Pearce L.B., Smith K. et al. Botulinum A toxin for spasmodic torticollis; multiple vs. single injection points per muscle. // Head Neck. — 1992.- Vol.14. — P.33-37.
7.
Boyd R., Graham K.H. Botulinum toxin A in the management of children with cerebral palsy: indications and outcome. // Eur. J. Neurol. — 1997.- Vol.4 (suppl.2). — P.15-22.
8.
Brin M.F. Botulinum toxin: new and expanded indications. // Eur. J. Neurol. — 1997. — Vol.4 (suppl.2). — P.9-65.
9.
Brown P. Pathophysiology of spasticity. // Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1994. — Vol.57. — P.773-777.
10.
Childers M.K. ed. Use of botulinum toxin type A in pain management. / Columbia: Academic Information Systems, 1999. — P.127.
11.
Clinical use of botulinum toxin. National Institutes of Health Consensus Development. Conference Statement, November 12-14, 1990. // Arch. Neurol. — 1991. — Vol.48. — P.1294-1298.
12.
Cornelia C.L., Buchman A.S., Tanner C.M. et al. Botulinum toxin injection for spasmodic torticollis: increased magnitude of benefit with electromyographic assistance. // Neurology. — 1992. — Vol.42 (4). — P.878-882.
13.
Ellis D.A.F., Chi P.L., Tan A.K.W. Botulinum toxin and rejuvenation of the face. // Dermatology nursing. — 1997. — Vol.9. — №5.
14.
Filippi G.M., Errico P., Santarelli R. et al. Botulinum A toxin effects on rat jaw muscle spindles. // Acta Otolaryngol. (Stockh). — 1993. — Vol.113. — P.400-404.
15.
Garner C.G., Straube A., Witt T.N. et al. Time course of distant effects of local injections of botulinum toxin. // Mov. Disord. — 1993. — Vol.8, №1. — P.33-37.
16.
Gelb D.J., Yoshimura D.M., Oiney R.K. et al. Change in pattern of muscle activity following botulinum toxin injections for torticollis. // Ann. Neurol. — 1991. — Vol.29, №4. — P.370-376.
17.
Gormley M.E. The use of botulinum toxin in children: a retrospective study of adverse reactions and treatment of idiopathic toe-walking. // Eur. J. Neurol. — 1997. — Vol.4 (suppl.2). — P.27-30.
18.
Greene P., Kang U., Fahn S. et al. Double-blind, placebo-controlled trial of botulinum toxin injections for the treatment of spasmodic torticollis. // Neurology. — 1990. — Vol.40, №8. — P.1213-1218.
19.
Greene P., Fahn S. Development of antibodies to botulinum toxin type A in torticollis patients treated with botulinum toxin injections. // Mov. Disord. — 1992. — Vol.7.(Suppl.1). — P.134.
20.
Harris C.P., Alderson K., Nebeker J. et al. Histologic features of human orbicularis oculi treated with botulinum A toxin. // Arch. Ophthalmol. — 1991. — Vol.109, №3. — P.393-395.
21.
Holland R.L., Brown MC. Nerve growth in botulinum toxin poisoned muscles. // Neuroscience. — 1981. — Vol.6. — P.1167-1179.
22.
Jankovic J., Brin M.F. Therapeutic uses of botulinum toxin. // N. Engl. J. Med. — 1991. — Vol.324, №17. — P.1186-1194.
23.
Jankovic J. Botuilinum toxin in movement disorders. // Curr. Opin. Neurology. — 1994. — Vol.7. — P.358-366.
24.
Konstanzer A., Ceballos-Baumann A.O., Dressnandt J. et al. Botulinum-toxin A treatment in spasticity of arm and leg. // Mov. Disord. — 1992. — Vol.7. (Suppl.1). — P.137.
25.
Lange D.J., Brin M.F., Warner C.L. et al. Distant effects of local injection of botulinum toxin. // Muscle Nerve. — 1987. — Vol.10. — P.552-555.
26.
Metzer S., Jenkins T., McClellan V.A. Effect of prior denervation surgery on outcome of botulinum toxin injection for torticollis. // Mov. Disord. — 1992. — Vol.7. (Suppl.1). — P.131.
27.
Moore J. (ed.) Handbook of botulinum toxin treatment. / Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1995. — P.289.
28.
Naver H., Aquilonius S. Treatment of focal hyperhidrosis with botulinum toxin. // Europ. Neurol. — 1997. — Vol.4 (suppl.2). — P.75-79.
29.
O»Brien C.F. ed. Physiology and management of Spasticity. / Deerfield: Discovery International, 1996. — P.27.
30.
Pamphlett R.. Early terminal and nodal sprouting of motor axons after botulinum toxin. // Neural.Sci. — 1989. — Vol.92. — P.181-192.
31.
Porta M., Perretti A., Gamba M. et al. Compartment botulinum toxin injection for myofascial pain relief. // Dolor. — 1997. — Vol.12 (Suppl.1). — P.42.
32.
Relja M. Treatment of tension-type headache by local injection of botulinum toxin. // Europ. Neurol. — 1997. — Vol.4 (suppl.2). — P.71-73
33.
Scott A.B. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. // Trans.Am.Ophthalmol.Soc. — 1981. — Vol.129. — P.734-769.
34.
Scott A.B. Clostridial toxins as therapeutic agents. / Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin. ed. L.L. Simpson. — San Diego: Academic Press, 1989. — P.399-412.
35.
Sellin L.C. The action of botulinum toxin at the neuromuscular junction. // Med.Biol. — 1981. — Vol.59. — P.11-20.
36.
Shaari C.M., Sanders I.R..A. Quantifying how location and dose of botulinum toxin injections affect muscle paralysis. // Muscle Nerve. — 1993. — Vol.16. — P.964-969.
37.
Simpson D.M. Clinical trials of botulinum toxin in the treatment of spasticity. // Muscle Nerve. — 1997. — Vol.20 (Suppl.6). — P.169-175.
38.
Stebbins G.T., Cornelia C.L., Buchman A. et al. Changes in quality-of-life following BOTOX injections for spasmodic torticollis. // Mov.Disord. — 1992. — Vol.7. (Suppl.1). — P.135.