История анестезии: Лидокаин анестетик IV поколения

ПЕРИОД ЛИДОКАИНА И АНЕСТЕТИКОВ IV ПОКОЛЕНИЯ

В 1943 г. шведскому ученому Нильсу Лофгрену (Nils Lofgren, 1913–1967) удалось ввести новый класс местно-анестезирующих веществ, синтезировав лидокаин. Он заменил в промежуточной цепочке эфирное соединение на амидное. Препарат стал "анестетиком выбора" и заменил новокаин в качестве "золотого стандарта". На рынок препарат поступил в 1948 г. под коммерческим названием "ксилокаин". Основываясь на этом первом и впоследствии распространенном по всему миру анестетике амидного типа были разработаны многие другие местные анестетики.История создания лидокаина началась в начале 30-х годов XX века и связана с именем профессора Ганса ван Улера (Hans von Euler) и его институтом аналитической химии стокгольмского университета. Во время исследования различных сортов ячменя, содержащих меньше обычного количество хлорофилла, он выделил токсический алкалоид, получивший название грамин. Позже к опытному химику Ольгеру Эрдману (Holger Erdman) обратились с просьбой синтезировать грамин, однако он выбрал для синтеза сходное вещество изограмин. Исследуя полученное соединение, Эрдман обнаружил способность его вызывать онемение языка и губ. Было невозможно изготовить местный анестетик из изограмина из-за его высокой токсичности. Однако Эрдман вновь вернулся к исходному веществу и, когда попробовал его, то ощутил анестезирующий эффект. Это натолкнуло его на идею о возможности обнаружения вещества с анестезирующими свойствами среди сходных химических соединений. Нильс Лофгрен, молодой химик, предложил свою помощь Эрдману. Совместными усилиями они синтезировали и исследовали 16 соединений, 10 из которых были перспективными. С помощью фирмы "Astra" (Швеция) физиолог Ульф ван Улер (сын Ганса) исследовал соединения. Однако ни одно из них не могло конкурировать с доминировавшим в то время на рынке местным анестетиком прокаином. Эксперименты были прекращены, а результаты опубликованы в 1937 году. В начале 1940 г. Н. Лофгрен возобновил свою работу по местным анестетикам в попытке изменить конфигурацию молекул. В 1942 г. ему удалось синтезировать перспективную субстанцию, которую исследовал на себе студент Бенгт Люндквист (Bengt Lundqvist, 1922–1952). Он провел себе спинальную инъекцию, используя зеркало. Данное вещество было названо LL-30 в честь Люндквиста и Лофгрена, а цифра 30 связана с порядковым номером среди уже синтезированных опытных образцов. 22 ноября 1943 г. фирма "Astra" получила права на производство и распространение ксилокаина (лидокаина) во всем мире. В 1946 г. N. Lofgren и В. Lundqvist синтезировали препарат LL-31, который впоследствии был назван тримекаином (мезокаином).
              

В 1953 г. Нильс Лофгрен (Nils Lofgren) и Тегнер (Теgner С.) впервые получили следующий местно-анестезирующий препарат — прилокаин (ксилонест, цитанест) — амидное производное толуидина с быстрым началом эффекта и средней продолжительностью действия. В литературе сообщения о нем появились в 1960 г.

В 1956 г. в США А.Ф. Экенштам (Еkenstam А.F.), Эгнер (Еgner) и Петтерсон (Реtterson) синтезировали мепивакаин — амидное производное ксилидина. Основное преимущество этого препарата в том, что он значительно меньше лидокаина расширяет сосуды. 3% раствор мепивакаина дает удовлетворительную глубину и длительность анестезии без вазоконстриктора, не стимулирует сердечно-сосудистую систему. Разрешен к клиническому применению в 1960 г. Указанные преимущества позволяют использовать мепивакаин у пациентов с выраженной сердечно-сосудистой и эндокринной патологией. В настоящее время применяется при кратковременных, неосложненных вмешательствах в стоматологии.

В 1956 г. в Институте фармакологии и химиотерапии АМН СССР синтезирован и изучен в лаборатории профессора Г.П. Пономарева первый отечественный амидный анестетик мезокаин (тримекаин) — производное ксилидина.

Этот анестетик был подробно исследован Н.Т. Прянишниковой (1956, 1957, 1959) в эксперименте, а также Н.А. Шаровым (1962, 1964) в клинике.

Впервые в стоматологической практике этот препарат применен доцентом Ю.И. Бернадским в декабре 1957 г. в стоматологической клинике и поликлинике Кубанского медицинского института (г. Краснодар). В 1960 г. в журнале "Стоматология", № 2 Ю.И. Бернадский обобщил опыт 128 оперативных вмешательств под мезокаиновым обезболиванием . В 1957 г. американцем А.Ф. Экенштамом (Еkenstam А.F.) синтезирован бупивакаин, разработанный на основе мепивакаина. Является самым длительно действующим на сегодняшний день местным анестетиком.

В 1971 г. Б.Г. Такман (Таkman В.Н.) синтезировал второй длительно действующий амидный анестетик — этидокаин (дуранест).

В 70-е годы был синтезирован артикаин. По данным С.А. Рабиновича (2000), открытие артикаина было в 1969 г. и сделали его Н. Rusching с соавт. М. Liрр (1992) сообщает, что синтез артикаина путем замены анилинового остатка на тиофеновый удалось провести в 1973 г. (Winther J.E., Nathalang В., 1972; Мuschaweck R., Rippel R., 1974; Worner Н., Мауer R., 1976). В клиническую практику препарат был введен в 1974 г. Р. Мушавеком и Р. Риппелем. С 1976 г. он широко используется в Германии (фирма "Hoechst") и Швеции, с 1978 — в Нидерландах, с 1980 г. — в Австрии и Испании, с 1983 г. — в Канаде и только с 1990 г. разрешен в России. В стоматологии применяется с 1994 г. Первая апробация проводилась профессором И.А. Шугайловым в Московском медицинском стоматологическом институте (сейчас Московский государственный медико-стоматологический университет).

До 1984 г. данный анестетик назывался картикаин (carticain). В настоящее время препараты на основе артикаина выпускаются многими фирмами. В России разрешены к применению в стоматологии ультракаин, септанест, альфакаин, убистезин, примакаин и цитокартин. В Германии артикаин является наиболее используемым в стоматологии местным анестетиком, и его доля на рынке, по данным R. Rahn (1996), составляет 90%. Важной особенностью артикаина является его высокая диффузионная способность в клеточную мембрану, местно-анестезирующая активность и степень безопасности (Шугайлов И.А., 1996; Столяренко П.Ю., 1997; Рабинович С.А., 2000 и др.).

В 90-е годы учеными фирмы "Astra" разработан новый анестетик длительного действия — наропин (ропивакаин). По химической структуре он аналогичен бупивакаину (бутиловая группа, присоединенная к амиду, заменена пропиловой). При применении наропина меньше вероятность сердечного коллапса и аритмии, а в случае возникновения кардиотоксического эффекта более вероятно успешное восстановление сердечной деятельности, чем при использовании бупивакаина. Применяется в основном для эпидуральной анестезии, блока периферических нервов и послеоперационного обезболивания. С 1999 г. проходит клинические испытания в стоматологии. В отличие от большинства других местных анестетиков, присутствие вазоконстриктора адреналина существенно не влияет на время наступления, продолжительность действия анестезии и ограничение системных реакций. Это позволяет в некоторых случаях, когда необходима длительная проводниковая блокада в челюстно-лицевой области (травматичные вмешательства, подавление боли при невралгии тройничного нерва), считать наропин анестетиком выбора у пациентов пожилого возраста (Столяренко П.Ю., Кравченко В.В., 2000).